老藥氯喹抗腫瘤的免疫學機理

研究人員發現氯喹可以逆轉M2型腫瘤相關巨噬細胞(TAM)成為M1型抗腫瘤巨噬細胞，這揭示了老藥氯喹發揮抗腫瘤作用的免疫學機理和途徑，為開發巨噬細胞作為腫瘤免疫治療靶點提供新的策略。

來自中國醫學科學院，醫學分子生物學國家重點實驗室的研究人員發表了題為“Chloroquine modulates antitumor immune response by resetting tumor-associated macrophages toward M1 phenotype”的文章，發現氯喹可以逆轉M2型腫瘤相關巨噬細胞(TAM)成為M1型抗腫瘤巨噬細胞，這揭示了老藥氯喹發揮抗腫瘤作用的免疫學機理和途徑，為開發巨噬細胞作為腫瘤免疫治療靶點提供新的策略。

這一研究成果公布在Nature Communication雜志上，文章的通訊作者為醫學分子生物學國家重點實驗室黃波教授。第一作者為陳德高，解靜和Roland Fiskesund。

巨噬細胞在腫瘤微環境中大量浸潤，其經腫瘤教育，快速轉變為所謂M2型腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM），其不但不殺傷腫瘤細胞，反而促進腫瘤血管生成、腫瘤免疫逃逸以及侵襲轉移，成為腫瘤微環境中促進腫瘤發展的重要因素。

與M2型相反，巨噬細胞經IFN-γ等Th1因子作用，極化為M1 型巨噬細胞，其能夠直接殺傷腫瘤細胞，并通過促進腫瘤特異性T細胞活化，產生抗腫瘤效應。因此，靶向M2型TAMs成為一種潛在腫瘤免疫治療策略。目前，這種靶向M2型巨噬細胞方法主要基于對TAM進行清除，然而更理想的策略不是殺滅，而是將M2型TAM再教育成為抗腫瘤的M1型巨噬細胞，達到“不戰而屈人之兵”的效果。

研究人員發現氯喹能夠誘導小鼠和人M2型巨噬細胞表達M1型巨噬細胞標志以及炎性細胞因子。其機制在于氯喹升高M2型巨噬細胞溶酶體pH值，導致溶酶體囊腔內Ca2+通過鈣離子通道Mcoln1釋放于細胞漿，激活p38和NF-κB信號，從而誘導M1型巨噬細胞表型。

另外，細胞漿的Ca2+還活化轉錄因子EB(TFEB)，調控M2型巨噬細胞的氧化磷酸化方式轉化為糖酵解的M1型代謝方式。

同時，研究團隊在小鼠黑色素瘤和肝癌腹水模型中也證實：氯喹以巨噬細胞依賴的方式誘導T細胞發揮抗腫瘤免疫殺傷腫瘤細胞，同時還減少腫瘤微環境中髓系來源的抑制性細胞(MDSCs)和調節性T細胞(Treg)的浸潤。該項研究，揭示了老藥氯喹發揮抗腫瘤作用的免疫學機理和途徑，為開發巨噬細胞作為腫瘤免疫治療靶點提供新的策略。