IL-33-ST2-AKT信號軸的破壞通過抑制小膠質細胞代謝適應和吞噬功能來損害神經發育 |
| 發布時間：2024-09-14 16:30:34點擊次數： 作者： |
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1. 在發育過程中，吞噬活性和生物能量學在小膠質細胞中耦合；
2. 星形膠質細胞衍生的IL-33通過AKT促進小膠質細胞吞噬和生物能量學；
3. ST2和IL-33的缺失導致小膠質細胞功能障礙和癲癇發作易感性；
4. 小膠質細胞線粒體代謝和AKT活性在體內受時間調節。
 小膠質細胞是駐留在腦實質中的主要免疫細胞，已成為調節早期發育中神經回路的模式和布線以及在整個生命中調節大腦穩態的關鍵參與者。在發育中的大腦中，小膠質細胞通過吞噬多余的突觸材料積極參與復雜的神經發育程序，從而微調大腦連接。在成人大腦中，小膠質細胞以活動依賴性方式不斷調整突觸，并在突觸可塑性和認知功能中發揮功能動態作用。小膠質細胞的吞噬功能失調可能導致突觸修剪過度或不充分，這可能導致神經發育和神經精神疾病，包括自閉癥和精神分裂癥。為了執行這些不同的功能，小膠質細胞必須經歷大量的形態學、表型和功能重編程，這些重編程被協調地編排以適應大腦不斷變化的需求。但這些轉錄變化是如何誘導的以及它們如何改變小膠質細胞的功能在很大程度上仍然未知。此外，指導小膠質細胞發育程序的細胞內在信號回路和細胞外在刺激尚未得到很好的闡明。
細胞代謝與免疫激活和效應功能密切相關。然而，目前尚不清楚小膠質細胞是否經過代謝編程以適應神經發育不同階段大腦不斷變化的需求。此外，對于細胞代謝在神經發育過程中如何調節小膠質細胞功能仍不清晰。
本研究結合了轉錄組學分析、代謝分析和擾動研究，發現小膠質細胞生物能量學在功能上與它們在發育中的大腦中的吞噬能力耦合。全面的基因表達分析揭示了與小膠質細胞中的代謝和吞噬活性相關的共同基因程序。IL-33-ST2信號通過調節代謝程序驅動小膠質細胞的促吞噬狀態。體內IL-33和ST2的遺傳擾動導致小膠質細胞功能障礙和營養不良，伴有突觸功能受損和行為異常。星形膠質細胞中IL-33或小膠質細胞上ST2的條件性缺失導致癲癇發作的易感性增加。
從機制上講，IL-33-ST2軸以AKT依賴性方式促進小膠質細胞吞噬作用和能量代謝，IL-33-ST2信號傳導得到促進，而PTEN或SHIP-1抑制AKT激活，抵消調節小膠質細胞吞噬和能量代謝。線粒體代謝和AKT活性在體內受到時間調節，是神經發育過程中協調小膠質細胞功能狀態的核心。因此，研究團隊的工作確定了由IL-33-ST2-AKT軸介導的小膠質細胞-星形膠質細胞回路，該回路在早期大腦發育過程中支持小膠質細胞代謝適應和吞噬功能，對神經發育和神經精神疾病有影響。
參考文獻：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.12.001
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