組織中共刺激分子ICOS的參與促進CD8+組織常駐記憶T細胞的建立

 亮點：

1. CD8駐留（但不是循環存儲器）記憶池的最佳生成需要ICOS⁺；

2. 組織接種后的ICOS刺激對于CD8 Trm細胞的產生至關重要；

3. 輻射抗性群體的ICOS-L表達推動CD8 Trm誘導；

4. ICOS缺乏癥限制了Trm細胞的產生，但對其轉錄組的影響極小。

T細胞記憶群體由具有運輸、功能和壽命特征模式的不同細胞亞群組成。根據其運輸特性，記憶T細胞可以分為一個循環池（分別包括中央記憶細胞和效應記憶細胞-TCM和Tem），通過血液和淋巴組織運輸，以及在非淋巴組織（NLT）中突出且在正常穩態期間不與循環群體交換的組織駐留群體。CD8組織常駐記憶T細胞（Trm）介導針對感染的快速屏障保護功能并有助于腫瘤控制。特定的細胞因子和轉錄因子已被證明優先促進Trm的產生，但組織內發生的細胞間相互作用是否決定了組織駐留群體的分化尚不清楚。

共刺激分子（如CD28）在幼稚T細胞上表達，并用于增強和多樣化初始TLR刺激誘導的信號。其他共刺激分子，例如ICOS和4-1BB，由T細胞激活誘導，并可以塑造隨后的T細胞分化和存活。因此，研究者們考慮Trm的分化是否可能選擇性地需要共刺激信號。共刺激分子CD40L、Ox40、GITR和4-1BB優先有助于在包括小腸在內的非淋巴部位中產生效應相和記憶CD8 T細胞。然而，這些因子的缺乏和/或阻斷也限制了淋巴組織中“傳統”記憶細胞的產生，表明這些因子在指導記憶CD8 T細胞分化方面具有廣泛作用。

此外，組織駐留記憶群體與再循環記憶群體的產生和突出的不同動力學使這些共刺激信號是否優先參與Trm的產生以及這些相互作用是否在細胞招募NLT期間局部發生的解釋變得復雜。一些共刺激分子通過促進“幫助”CD8 T細胞反應的CD4 T細胞發揮作用，而不是發揮CD8 T細胞內在作用（例如，可能適用于急性淋巴細胞性絨毛膜腦膜炎病毒感染期間CD40-CD40L相互作用的作用）。因此，目前尚不清楚CD8 T細胞表達的任何共刺激分子是否選擇性地參與驅動CD8 Trm的分化以及這些共刺激相互作用的時空動力學。

誘導型共刺激分子ICOS在CD4 T細胞分化中，特別是在其促進毛囊輔助細胞（Tfh）產生的能力方面，具有明確的作用。ICOS的上調在初始T細胞引發后迅速發生，使得抗原特異性激活CD4 T細胞上表達的ICOS與B細胞或樹突狀細胞上表達的ICOS配體（ICOS-L，也稱為B7h）相互作用，并在需要通過PI3K和TBK1發出信號以及抑制轉錄因子FOXO1和KLF2的途徑中誘導Tfh分化。ICOS還有助于CD4 Treg的生存和定位以及CD4 Tem和TCM的分化和維持。除了T細胞外，ICOS還在2型先天淋巴細胞（ILC2）上表達，并且對其生存和功能至關重要。

ICOS在CD8 T細胞分化中的作用尚不清楚。但在小鼠和人類研究中，ICOS基因表達升高是CD8 Trm區別于Tem和TCM的標志。此外，強制ICOS表達促進效應期CD8 T細胞優先歸巢至NLT。另一方面，對小鼠（使用ICOS-ICOSL缺陷小鼠或抗體阻斷）和ICOS缺陷患者的研究表明循環和淋巴組織中CD8效應細胞和/或記憶細胞的頻率降低，而在效應器時間點，缺沒有小腸表皮內（IEL）和固有層（LP）中CD8 T細胞的缺陷的研究發現。由于其他細胞類型（例如CD4 T細胞和ILC）對ICOS表達的尚未清晰，所以這些研究的解釋變得非常復雜。

本文研究了ICOS在CD8 T細胞記憶中的細胞內在作用，特別是其在促進再循環記憶與常駐記憶方面的功能。Icos^+-/-CD8 T細胞未能像野生型（WT）細胞那樣有效地產生Trm群體，但循環Tcm或Tem群體卻不受影響。通過ICOS的PI3K信號傳遞對于Trm的產生至關重要，這與Icos^+-/-CD8 T細胞在組織駐留時KLF2下調受損的發現相一致。研究者還發現ICOS/ICOS-L相互作用的關鍵階段發生在NLT招募之后，而不是在淋巴部位激活期間或Trm穩態期間。NLT中由輻射抗性細胞而不是輻射敏感群體表達ICOS-L提供了最佳的ICOS刺激。因此，ICOS-ICOSL軸有助于確定常駐和循環記憶CD 8 T細胞生成之間的選擇。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.11.017.