疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞與炎性巨噬細(xì)胞在衰老和神經(jīng)退行性變中的雙重個(gè)體發(fā)育

巨噬細(xì)胞是占據(jù)多個(gè)組織生態(tài)位并表現(xiàn)出微環(huán)境特異性表型和功能的多樣化免疫細(xì)胞群。這些群體共同支持組織發(fā)育、維持體內(nèi)平衡并應(yīng)對入侵的病原體；然而，它們功能的失調(diào)會(huì)促進(jìn)病理過程，包括炎癥性疾病、癌癥、纖維化和組織修復(fù)受損，使其成為重要的研究對象和潛在的治療靶點(diǎn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的巨噬細(xì)胞從胚胎發(fā)育的最早階段開始與神經(jīng)細(xì)胞（如小膠質(zhì)細(xì)胞）一起發(fā)育和工作，一直到成年期和老年。除了小膠質(zhì)細(xì)胞，穩(wěn)態(tài)大腦還包含位于腦膜、脈絡(luò)叢和CNS血管周圍間隙的邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞（BAMs）。發(fā)生炎癥后，這些群體與來自浸潤單核細(xì)胞的巨噬細(xì)胞連接，其功能與病理生理學(xué)和組織損傷有關(guān)。相比之下，最近發(fā)現(xiàn)的疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（DAMs）位于神經(jīng)退行性疾病部位，被認(rèn)為起保護(hù)作用。在這些細(xì)胞群中，關(guān)于BAMs的起源、維持和同質(zhì)性一直存在很多爭議，對于DAMs來說更是如此：它們是否與小膠質(zhì)細(xì)胞不同或相關(guān)？DAMs與BAMs有何關(guān)系？它們實(shí)際上是新分化的單核細(xì)胞衍生細(xì)胞嗎？因此，為了推進(jìn)該領(lǐng)域，必須準(zhǔn)確繪制、了解每種CNS巨噬細(xì)胞群的個(gè)體發(fā)育并在功能上表征它們。

下一代測序的技術(shù)發(fā)展，如單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq），使得在單細(xì)胞水平詢問腦異質(zhì)免疫群體成為可能，揭示它們的個(gè)體轉(zhuǎn)錄組，從而揭示了它們的異質(zhì)性。此外，通過對免疫細(xì)胞進(jìn)行多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)或通過飛行時(shí)間（CyTOF）質(zhì)譜法進(jìn)行細(xì)胞術(shù)測定，可以測量單個(gè)細(xì)胞上和單個(gè)細(xì)胞中多達(dá)40種不同目標(biāo)蛋白的表達(dá)，提供詳細(xì)的表型譜和一定程度的隱含功能信息。盡管這些研究無疑推進(jìn)了認(rèn)識(shí)，但所使用的大多數(shù)scRNA-seq方法都傾向于廣度而不是深度，因此沒有檢查細(xì)胞群之間的轉(zhuǎn)錄組特點(diǎn)的潛在重要較小差異。此外，目前還沒有研究令人信服地將scRNA-seq描述的群體與使用流式細(xì)胞術(shù)、CyTOF或免疫染色通過蛋白質(zhì)表達(dá)鑒定的群體聯(lián)系起來，也沒有使用命運(yùn)定位方法驗(yàn)證它們的個(gè)體發(fā)育。因此，迫切需要一項(xiàng)共識(shí)的全球分析來驗(yàn)證這些研究中描述的巨噬細(xì)胞群的身份、相互關(guān)系和可能的功能。 

作者分析了小鼠和人腦巨噬細(xì)胞在發(fā)育、體內(nèi)平衡和疾病過程中的亞群。作者首先從成年小鼠的大腦中分離出骨髓細(xì)胞，并生成了一個(gè)索引排序（IS）scRNA-seq數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集識(shí)別了小膠質(zhì)細(xì)胞、差異表達(dá)主要組織相容性II類分子（MHCII）轉(zhuǎn)錄物的兩個(gè)CD206⁺BAMs亞群，以及CD11a⁺單核細(xì)胞衍生的血管相關(guān)細(xì)胞的一個(gè)子集。然后，我們對四個(gè)主要已發(fā)表的scRNA-seq數(shù)據(jù)集進(jìn)行了全局分析，以生成小鼠大腦的整體髓系細(xì)胞圖譜（稱為“M-Verse”），這使我們能夠建立每個(gè)數(shù)據(jù)集中存在的常見巨噬細(xì)胞群。將此圖譜與命運(yùn)映射模型相結(jié)合來剖析最近確定的DAMs群體，我們揭示了兩種個(gè)體發(fā)育不同的細(xì)胞譜系的存在，其表達(dá)譜與神經(jīng)保護(hù)功能與炎癥功能一致。我們的數(shù)據(jù)闡明了腦髓細(xì)胞在發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾病中的異質(zhì)性，并確定了在小鼠和人類衰老和神經(jīng)炎癥期間靶向或保護(hù)的新細(xì)胞群。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.004.