通過尿石素A誘導的線粒體自噬擴增具有卓越抗腫瘤免疫力的T記憶干細胞

結直腸癌（CRC）是全球診斷第三多的癌癥，其死亡率仍然很高，尤其是晚期。CRC的進展在很大程度上取決于其復雜的腫瘤微環境（TME）。評估腫瘤中細胞毒性CD8⁺細胞密度的免疫核心的開發充分說明了T細胞對CRC預后的特殊重要性。局部免疫評分可以預測具有轉移的CRC患者的存活率。然而，CRC包含明顯的未解決悖論，因為迄今為止，僅MSI⁺ CRC已被證明充分響應免疫檢查點阻斷。目前仍缺乏可靠地使MSS CRC對免疫治療敏感的成功策略。

作者已經表明，具有IEC限制性Stat3缺失（Stat3^ΔIEC）的小鼠腸內皮細胞（IECs）的線粒體自噬增強了抗原提呈作用，從而增強腸道腫瘤早期CD8⁺ T細胞依賴性抗腫瘤免疫。然而，除了適當的抗原提呈外，免疫療法的療效還受到從TME或T細胞耗竭中對T細胞排斥的限制。TME通過慢性信號線索對T細胞進行結構和代謝上的修飾，從而導致T細胞耗竭。在驅動T細胞表型和功能變化的眾多途徑中，線粒體動力學已被描述為改變CD8⁺ T細胞的命運。特別是，TME中的效應腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）顯示線粒體自噬減少，導致由去極化線粒體積累驅動的終末耗竭。因此，考慮到線粒體自噬在IECs和T細胞中的潛在積極影響，通過促進線粒體自噬來增強TME中的T 細胞適應性代表了癌癥治療的一種極有興趣的途徑。然而，目前在臨床上還沒有可行的誘導線粒體自噬治療癌癥的方法。

尿石素A（UA）是彈性單寧的天然代謝產物，其中石榴是其主要來源。彈性單寧向UA的代謝取決于適當的腸道微生物組。然而，隨著年齡的增長，微生物組的變化導致UA的產生受到限制，因此老齡化人口產生的UA不到年輕人產生的一半。利用濃縮UA的研究表明，膳食補充劑可在體內誘導線粒體自噬，減緩衰老相關疾病的進展。如以UA高飲食喂養的嚙齒動物，患有杜氏肌營養不良癥的小鼠中表現出卓越的肌肉功能和肌肉功能的恢復；在秀麗隱桿線蟲中，UA賦予更高的線粒體含量和更長的壽命。此外，UA在單核細胞中具有免疫調節作用，可驅動各種組織中炎癥的減弱，并通過擴增FoxP3⁺ T調節細胞或在EAE模型中阻斷Th1/Th17細胞浸潤對適應性免疫產生的影響。在人類中，含有UA的市售補充劑被認為是安全的，具有良好的生物利用度。

由于線粒體的積累是耗竭、功能障礙TIL的特征，作者假設通過UA誘導線粒體自噬可能構成增強抗腫瘤免疫的一種方式。因此，本研究中探討了UA在結直腸癌發生中的作用，并證明UA誘導MHC-I對腫瘤上皮細胞的上調并促進T記憶干細胞（T_SCM）的擴增，從而強烈誘導保護性抗腫瘤CD8⁺ T細胞免疫。

研究摘要：

• UA在CD8細胞中誘導Pink-1依賴的線粒體自噬，從而導致PGAM5釋放；

•胞質PGAM5增強Wnt信號傳導以驅動T_SCM形成；

• T_SCM誘導增強體內抗腫瘤免疫力；

•尿石素可用于表達CAR的T_SCM的體內擴增。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.09.014.

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