T細(xì)胞來源的IL-22驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞表達(dá)CD155以抑制NK細(xì)胞功能并促進(jìn)轉(zhuǎn)移

腫瘤進(jìn)展的主要特征及癌癥相關(guān)死亡的主要原因是癌細(xì)胞擴(kuò)散至繼發(fā)部位并形成轉(zhuǎn)移灶的能力。轉(zhuǎn)移灶的形成可被包括自然殺傷（NK）細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞和Th1細(xì)胞在內(nèi)的免疫監(jiān)視機(jī)制所抑制。相反，Treg、循環(huán)單核細(xì)胞和Th細(xì)胞來源的IL-17A則形成免疫抑制微環(huán)境，促使腫瘤細(xì)胞免疫逃逸并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。因此，明確界定促腫瘤與抗腫瘤免疫細(xì)胞功能的信號(hào)級(jí)聯(lián)至關(guān)重要。

IL-22是由Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子（在人類中Th1細(xì)胞也可分泌），已知其可促進(jìn)癌細(xì)胞生長、增強(qiáng)遷移能力、抑制凋亡、誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化并維持惡性細(xì)胞的干性。它還可通過作用于癌前病變或未成熟癌癥干細(xì)胞促進(jìn)早期癌變。在原發(fā)性癌癥病灶中已檢測(cè)到產(chǎn)生IL-22的細(xì)胞，主要為Th細(xì)胞，此外還包括γδT細(xì)胞、恒定自然殺傷T細(xì)胞（iNKT細(xì)胞）和固有淋巴細(xì)胞（ILCs）。IL-22在乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胃癌和肝細(xì)胞癌中以生物學(xué)相關(guān)水平表達(dá)。在大多數(shù)研究中，其表達(dá)與預(yù)后不良、疾病分期更高和腫瘤進(jìn)展更快相關(guān)。IL-22僅通過由IL-22RA1和IL-10RB兩個(gè)亞基組成的IL-22受體（IL-22R）發(fā)揮作用。

分泌型IL-22的作用可被抑制劑IL-22結(jié)合蛋白（IL-22BP，即IL-22RA2）調(diào)節(jié)，該蛋白是IL-22RA1的同源物，主要由髓系細(xì)胞產(chǎn)生。在穩(wěn)態(tài)條件下，IL-22是腸道、肺和皮膚等上皮屏障處重要的穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子。在此類部位，IL-22通過促進(jìn)保護(hù)、再生和修復(fù)維持屏障完整性，其缺失會(huì)加劇炎癥誘導(dǎo)的癌變。綜上，這些數(shù)據(jù)凸顯了IL-22在生理和病理?xiàng)l件下廣泛的情境依賴性功能。

IL-22與受體結(jié)合后，可激活Janus激酶Jak1和Tyk2，進(jìn)而磷酸化STAT3、STAT1或STAT5；但根據(jù)細(xì)胞環(huán)境的不同，IL-22還可啟動(dòng)其他下游通路，包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級(jí)聯(lián)反應(yīng)或PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路。這種信號(hào)通路的多樣性反映在IL-22信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的多種生理效應(yīng)中，除上述作用外，還包括抵御基因毒性損傷、誘導(dǎo)抗菌肽、黏液、促炎和抗炎細(xì)胞因子及趨化因子的產(chǎn)生。

在乳腺癌和肺癌患者中，癌細(xì)胞可誘導(dǎo)Th細(xì)胞產(chǎn)生IL-22。NLRP3炎癥小體驅(qū)動(dòng)的IL-1β釋放可誘導(dǎo)腫瘤中T細(xì)胞產(chǎn)生IL-22，且在乳腺癌和肺癌的腫瘤樣本中均可檢測(cè)到IL-22⁺Th細(xì)胞及NLRP3-IL-1β特征。

本研究中，作者旨在闡明IL-22促進(jìn)乳腺癌和肺癌進(jìn)展的機(jī)制。Sebastian Kobold等發(fā)現(xiàn)：IL-22可促進(jìn)腫瘤向肺部的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，揭示了一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制：IL-22通過促進(jìn)癌細(xì)胞表面CD155的表達(dá)，在轉(zhuǎn)移微環(huán)境中介導(dǎo)免疫抑制，這與NK細(xì)胞表面CD226表達(dá)降低及IFN-γ生成減少相關(guān)。臨床數(shù)據(jù)表明，此類通路的激活與患者預(yù)后相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.12.010.

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