在慢性病毒感染中，警報(bào)素IL-33通過ST2信號(hào)促進(jìn)Tcf-1+CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增并維持其干性以控制病毒感染

長(zhǎng)期以來，CD8⁺T細(xì)胞被認(rèn)為是持續(xù)性病毒感染和癌癥中免疫控制的核心力量。近年來，越來越多的證據(jù)表明，在這兩類慢性疾病中，CD8⁺T細(xì)胞應(yīng)答是由一類獨(dú)特的記憶樣或干細(xì)胞樣CD8⁺T細(xì)胞（CD8⁺SL）亞群維持的。在小鼠和人類中，CD8⁺SL均表現(xiàn)出強(qiáng)大的擴(kuò)增潛力，同時(shí)具備自我更新和分化能力。這類細(xì)胞依賴轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子1（Tcf-1，由Tcf7基因編碼）的表達(dá)，且可通過Tcf-1的表達(dá)來鑒定；此外，它們還表達(dá)Ly108（由Slamf6基因編碼）和CXCR5，并同時(shí)表達(dá)程序性死亡蛋白1（PD-1）等抑制性受體。除了在慢性感染中高表達(dá)外，Tcf-1也存在于所有初始T細(xì)胞中，以及急性感染消退后產(chǎn)生的大部分記憶T細(xì)胞中。重要的是，在慢性抗原暴露條件下，Tcf-1⁺CD8⁺SL不僅能確保T細(xì)胞群體的長(zhǎng)期維持，還是分化型T細(xì)胞的來源——這些分化型細(xì)胞雖缺乏Tcf-1，但仍保留PD-1的表達(dá)，且能表達(dá)顆粒酶B并具備溶細(xì)胞活性。PD-1抑制通路的阻斷可增強(qiáng)這一分化過程，且該過程依賴CD8⁺SL的存在。這凸顯了CD8⁺SL亞群具有廣泛的轉(zhuǎn)化應(yīng)用意義。據(jù)轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究表明，CD8⁺SL與效應(yīng)細(xì)胞的分化分支在激活后的最初幾天就已啟動(dòng)，其轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制也已得到深入研究。此外，I型干擾素（IFN-I）會(huì)促進(jìn)CD8⁺T細(xì)胞向效應(yīng)細(xì)胞分化，卻以犧牲Tcf-1⁺CD8⁺SL池為代價(jià)；因此，在慢性病毒感染中阻斷I型干擾素受體（IFNAR），可通過IL-27依賴的方式擴(kuò)增CD8⁺SL群體。IFN-I對(duì)CD8⁺T細(xì)胞應(yīng)答的分化促進(jìn)作用既包括直接效應(yīng)，也包括間接效應(yīng)。但重要的是，在有害的IFN-I作用存在的情況下，究竟是哪些信號(hào)確保了Tcf-1⁺CD8⁺SL的形成，目前仍不明確。

在過去十年中，警報(bào)素白細(xì)胞介素-33（IL-33）——一種IL-1家族成員，已被證實(shí)是多種RNA病毒和DNA病毒保護(hù)性CD8⁺T細(xì)胞應(yīng)答的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子。感染發(fā)生后，IL-33會(huì)從脾臟和淋巴結(jié)的T區(qū)成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞（FRCs）中釋放。它通過其受體ST2（由Il1rl1基因編碼，也稱為T1或IL1RL1傳遞信號(hào)，該受體在活化的CD8⁺T細(xì)胞上表達(dá)；在急性病毒感染中，IL-33-ST2信號(hào)可促進(jìn)CD8⁺T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增和效應(yīng)分化。復(fù)制型病毒載體平臺(tái)可激活IL-33-ST2軸，從而提高治療性腫瘤疫苗的療效；該通路還可通過在DNA疫苗中共同遞送IL-33，或直接使用重組IL-33蛋白來加以利用。相比之下，ST2信號(hào)在慢性病毒感染中對(duì)CD8⁺T細(xì)胞依賴性免疫防御的作用仍不明確。已有研究觀察到，在ST2缺陷和IL-33缺陷小鼠中，慢性（而非急性）淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）感染的控制能力受損；但在慢性感染背景下，IL-33信號(hào)對(duì)CD8⁺T細(xì)胞分化的影響仍有待研究。

本研究中，作者發(fā)現(xiàn)了IL-33信號(hào)可維持Tcf-1⁺CD8⁺SL的群體規(guī)模，并保留其干性。抗病毒CD8⁺T細(xì)胞通過ST2接收IL-33信號(hào)后，其再擴(kuò)增能力顯著增強(qiáng)，這與染色質(zhì)可及性的廣泛提升相關(guān)。此外，在慢性病毒感染背景下，IL-33信號(hào)還能平衡IFN-I的作用，維持CD8⁺SL的干性。其創(chuàng)新點(diǎn)在于首次明確IL-33是慢性感染中CD8⁺SL的關(guān)鍵調(diào)控因子，揭示“IL-33-IFN-I平衡”對(duì)CD8⁺SL穩(wěn)態(tài)的核心作用，填補(bǔ)了慢性感染中干細(xì)胞樣T細(xì)胞調(diào)控的信號(hào)通路空白；發(fā)現(xiàn)IL-33通過重塑染色質(zhì)可及性調(diào)控CD8⁺SL潛能，為理解免疫細(xì)胞“功能記憶”的表觀遺傳基礎(chǔ)提供新依據(jù)；為慢性病毒感染（如HBV、HIV）與腫瘤免疫治療提供新靶點(diǎn)——增強(qiáng)IL-33-ST2軸活性或可改善CD8⁺SL耗竭，提升免疫治療響應(yīng)率。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.029.

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