血小板中干擾素基因刺激蛋白（STING）激活后，通過增強血小板活化及顆粒分泌，加重膿毒癥相關性血栓形成

膿毒癥是一種由細菌感染引起的具有臨床挑戰性的全身性炎癥反應綜合征（SIRS）。膿毒癥患者極易發生感染性休克、彌散性血管內凝血（DIC）和多器官功能障礙綜合征（MODS）。血栓形成與凝血功能障礙作為膿毒癥的常見并發癥，是導致患者出現急性肺損傷（ALI）、急性腎損傷（AKI）、多器官衰竭并最終死亡的重要原因。

血小板由巨核細胞成熟過程中脫落產生，維持著凝血系統的穩態。除止血功能外，血小板還參與抗感染固有免疫防御并促進炎癥反應。膿毒癥發生時，血小板被入侵的病原體或炎癥因子激活，進而與其他免疫細胞相互作用并聚集于微生物感染部位。激活的血小板會釋放活性氧、抗菌肽、防御素和蛋白酶等抗菌物質，以殺滅細菌病原體。血小板相關指標（如血小板計數、血小板-白細胞聚集體數量及P-選擇素水平已被認定為預測膿毒癥預后的生物標志物。

中性粒細胞激活后可形成中性粒細胞胞外誘捕網（NETs），在感染組織中捕獲并吞噬微生物。血小板會被招募至NETs處，進一步促進NETs形成，增強對病原體的殺傷作用。炎癥狀態下，血小板可被病原體或炎癥因子激活，并通過P-選擇素、CD40L、TLR4和GPIbα與中性粒細胞相互作用，最終引發NETs形成和膿毒癥相關性血栓。NETs的過度形成是炎癥性血栓的重要誘因。

干擾素基因刺激蛋白（STING）是一種內質網連接傳感蛋白，在感染過程中對病原體相關分子模式（PAMPs）引發的炎癥反應至關重要。STING可被環二核苷酸（CDNs）等小分子核苷酸激活，從而啟動固有免疫應答。環鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）是STING的常見激動劑，在哺乳動物細胞中，可由環GMP-AMP合酶（cGAS）響應胞質DNA或外源性微生物感染而產生。STING激活后，可通過TANK結合激酶1（TBK1）/干擾素調節因子3（IRF3）通路和核因子-κB（NF-κB）通路，誘導I型干擾素（IFN）及其他炎癥因子的表達。血小板是血栓形成的核心細胞，但也在在炎癥反應中發揮關鍵作用。然而，STING在炎癥性血栓形成過程中是否調控血小板功能，目前尚不清楚。

本研究中，作者發現血小板中的STING通過促進血小板活化和NETs形成，加重了膿毒癥誘導的血栓形成。機制上，STING與突觸融合蛋白結合蛋白2（STXBP2）相互作用，維持血小板中可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附著蛋白受體（SNARE）復合物的組裝，進而促進血小板顆粒分泌。此外，膿毒癥來源的cGAMP可促進SNARE復合物組裝，加速血小板顆粒釋放和膿毒癥相關性血栓形成，這一過程可能依賴于STING的棕櫚酰化修飾。這些發現表明，STING有望成為治療血小板相關膿毒癥血栓的潛在靶點。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.015.