IL-7R 拮抗劑 lusvertikimab 通過抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用降低異種移植 ALL 中的白血病負(fù)荷

關(guān)鍵點(diǎn)：

  使用LUSV的IL-7R免疫療法在BCP-和T-ALL異種移植物中表現(xiàn)出體內(nèi)療效，特別是與多種化療藥物聯(lián)合療法結(jié)合時(shí)。

  LUSV可阻斷IL-7R信號傳導(dǎo)并誘導(dǎo)ALL PDX細(xì)胞中的ADCP，這與IL-7R的表面表達(dá)相關(guān)。

文章摘要：

  急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是由B細(xì)胞前體細(xì)胞（BCP-ALL）或T細(xì)胞（T-ALL）不受控制的增殖引起的。現(xiàn)有治療方案在兒童中獲得了很高的治愈率，但依賴于毒性較大的多種化療藥物聯(lián)合療法。目前迫切需要新的治療方法，特別是在復(fù)發(fā)/難治性（relapsed/refractory, R/R）疾病、高風(fēng)險(xiǎn)（high-risk, HR）白血病和T-ALL中，免疫療法仍然很少。盡管白細(xì)胞介素-7受體（interleukin-7 receptor, IL-7R）在ALL的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，但目前還沒有靶向IL-7R的免疫療法在ALL中得到臨床應(yīng)用。靶向IL-7Rα鏈（CD127）的IgG4型抗體lusvertikimab（LUSV；OSE-127）是IL-7R通路的完全拮抗劑，在健康志愿者中顯示出良好的安全性。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)約85%的ALL病例表達(dá)表面CD127。我們在微小殘留病（minimal residual disease, MRD）和顯性白血病模型（包括R/R和HR白血病）中，在BCP-和T-ALL患者來源的異種移植物（patient-derived xenografts, PDX）模型的異質(zhì)性隊(duì)列中證明了LUSV免疫療法的顯著體內(nèi)療效。重要的是，在CD127高表達(dá)的2期PDX模型研究中，LUSV與化療聯(lián)合治療使用時(shí)特別有效，導(dǎo)致50%以上接受聯(lián)合治療的小鼠出現(xiàn)MRD陰性。從機(jī)制上講，LUSV具有雙重靶向ALL細(xì)胞作用模式，包括直接的IL-7R拮抗活性和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP）。LUSV介導(dǎo)的體外ADCP水平與CD127表達(dá)水平顯著相關(guān)，并減少PDX動物治療后的體內(nèi)白血病負(fù)擔(dān)。總之，通過其雙重作用模式和良好的安全性，LUSV可能是治療任何CD127⁺ ALL的一種新的免疫療法選擇，特別是與標(biāo)準(zhǔn)多種化療藥物聯(lián)合療法相結(jié)合。