自身抗原特異性CD4T細胞獲得耗竭表型，并在人類抗原特異性自身免疫性疾病中持續存在 |
| 發布時間：2024-09-11 09:41:28點擊次數： 作者： |
關鍵點： 1. 來自AID患者的自體Th細胞具有耗竭樣（ThEx）表型；
2. 盡管治療成功，但Auto-ThEx 細胞頻率仍可穩定多年；
3. ThEx細胞對檢查點抑制做出反應并提供B細胞幫助；
4. 體外慢性刺激期間的ThEx 表型發育受FOXP3調節。
背景介紹：
自身免疫性疾病（AIDs）是自我耐受機制崩潰的結果，導致慢性炎癥性自身免疫反應和組織破壞。這個過程由自身抗原特異性CD4輔助性T細胞（自身Th）通過促炎細胞因子和B細胞幫助精心編排，導致自身抗體的產生，正如在多個AIDS動物模型中所證明的那樣。在人類中，極低的頻率（10−4到10−5CD4T細胞）的自身抗原特異性T細胞和對其鑒定的技術限制產生了相當大的變異性。在健康供體（HD）和AID患者中均檢測到自身反應性T細胞，但在AID中表現出增殖和促炎細胞因子產生的增加。這些發現主要依賴于功能測定，涉及長時間的體外抗原激活，它調節細胞表型并將分析限制在具有可測量抗原反應性的T細胞亞群。只有少數使用肽/HLA四聚體的直接離體分析可用。在這些細胞中，自身抗原特異性效應細胞和調節性T細胞（Treg）見于HD和AID患者，Treg數量減少或AID患者具有獨特的外周輔助性T細胞（Tph）表型，包括促炎細胞因子的產生。事實上，促炎性自身Th細胞在動物模型中通過啟動致病性自身抗體的產生和支持組織炎癥而發揮核心作用。具有促炎或B細胞輔助性特征的自身Th細胞見于AID患者，但缺乏全面的離體分析。
這種促炎性自身Th細胞如何應對人類AID中的慢性刺激尚不清楚。其他慢性抗原刺激的情況，例如癌癥或慢性病毒感染，導致T細胞耗竭，其特征是細胞因子表達、增殖潛力和抑制受體（免疫檢查點）的上調進行性喪失。免疫檢查點抑制劑可以部分逆轉衰竭，為成功治療癌癥奠定基礎。T細胞耗竭可能在AIDS中發揮作用，在小鼠和人1型糖尿病（T1D）中檢測到耗竭的自身抗原特異性CD8T細胞。然而，耗竭的自體Th 細胞可能會逃避標準檢測技術，因此目前尚不清楚人類AIDS是否會發生自身Th細胞耗竭。
我們通過在四種不同的抗原特異性AIDS中直接表征體外自體Th細胞來解決上述問題。這些AIDS針對大腦、視神經和脊髓（水通道蛋白4抗體陽性視神經脊髓炎譜系疾病[AQP4-NMOSD]和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病[MOGAD]）、肝臟（自身免疫性肝炎[AIH]）和皮膚（大皰性類天皰瘡[BP]）。這四種AID的特征分別是針對星形膠質細胞水通道AQP4的高度疾病特異性自身抗體，少突膠質細胞外髓鞘糖蛋白MOG，可溶性肝抗原（SLA）和膠原蛋白XVII（BP180）。首先，本課題研究了患有原型、高度慢性和易復發疾病AQP4-NMOSD的患者，使我們能夠應用兩種互補技術進行直接離體自體Th分析，抗原反應性T細胞富集（ARTE）和AQP4肽/HLAII類四聚體。本文發現，高親和力自體Th細胞在患者中增加，并且根據分子、表型和功能分析確實表現出耗竭樣（ThEx）表型；然而，CD40 配體（CD154）的離體表達和體外功能測定則說明它們保留了有效的B細胞輔助細胞活性。相同的表型在AIH或BP患者的自身Th細胞中普遍存在，但在MOGAD患者中并不普遍。MOGAD是一種針對與AQP4-NMOSD相同器官的AID，但慢性程度要低得多，更容易出現單相病程。因此，我們的結果確定耗竭樣失活是慢性AIDS中自身抗原特異性T細胞的常見途徑，這對它們的治療靶向具有重要意義。
總結：
促炎性自身抗原特異性CD4輔助性T細胞（auto-Th）細胞是自身免疫性疾病（AID）的中心協調器。本研究旨在通過結合基于人類白細胞抗原（HLA）-四聚體和基于活化的多維離體分析，來表征具有明確自身抗原的人類AIDS中的這些細胞。在水通道蛋白4抗體陽性視神經脊髓炎譜系疾病（AQP4-NMOSD）患者中，自身Th細胞表達CD154，但增殖能力和促炎細胞因子強烈降低。相反，耗竭相關的共抑制受體與經典調節性T細胞（Treg）轉錄因子FOXP3一起表達。自身Th細胞在體外對檢查點抑制做出反應，并提供有效的B細胞幫助。在肝臟和皮膚的可溶性肝抗原（SLA）-抗體-自身免疫性肝炎和BP180抗體陽性大皰性類天皰瘡、艾滋病中分別鑒定出具有相同耗竭樣（ThEx）表型的細胞。雖然最初在癌癥和慢性感染中描述，但我們的數據表明T細胞耗竭是適應AID類型慢性（自我）刺激的常見機制，并將耗竭的CD4T細胞與體液自身免疫反應聯系起來，對治療靶向有影響。
參考文獻：
DOI：10.1016/j.immuni.2024.08.005
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