Cell | 磷脂酶D3和D4在溶酶體磷脂合成和脂質(zhì)降解中的關(guān)鍵作用

溶酶體的主要功能之一是通過酸性水解酶降解來源于脂蛋白、脂滴或細胞膜等的脂質(zhì)，一般認為，這種降解主要發(fā)生在溶酶體腔內(nèi)，因為溶酶體膜能夠通過糖鏈保護膜免受酸性水解酶的侵蝕。膜脂質(zhì)的降解需要形成腔內(nèi)小泡（ILVs），以使酸性水解酶能夠接觸到膜脂質(zhì)。ILV的膜與其他細胞膜在成分上有所不同，富含一種特定的磷脂——雙（單酰基甘油磷酸）脂（BMP），其在ILV中的磷脂含量可達70%。在溶酶體的pH（4.5-5.0）條件下，BMP帶負電荷，能夠與某些酸性水解酶的正電區(qū)域結(jié)合。BMP介導(dǎo)的脂質(zhì)降解對于細胞至關(guān)重要，缺乏BMP會導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)苷脂降解受阻，而神經(jīng)節(jié)苷脂的過度積累對神經(jīng)系統(tǒng)具有毒性。此外，BMP介導(dǎo)的溶酶體脂質(zhì)降解的動態(tài)變化被認為是神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病的重要標志。

為了維持ILV中的BMP水平，BMP必須避免被溶酶體磷脂酶降解。那么，這種脂質(zhì)是如何抵抗溶酶體的降解的呢？這與溶酶體BMP的特殊立體化學(xué)構(gòu)型有關(guān)。BMP含有兩個甘油分子，而溶酶體BMP的兩個甘油手性碳都是S構(gòu)型，而不是常見于甘油磷脂中的R構(gòu)型，S,S-構(gòu)型被認為能夠潛在保護BMP免受溶酶體酸性磷脂酶的降解。

此外，理解BMP合成的關(guān)鍵問題在于探明細胞是如何催化形成這種特殊的S,S-構(gòu)型的。一般認為，BMP是通過多步驟的途徑由前體R,S-磷脂酰甘油（PG）合成的。由于前體脂質(zhì)PG是BMP的異構(gòu)體，其合成途徑可分為兩個主要步驟：甘油磷酸甘油骨架周圍酰基的重排，以及R構(gòu)型甘油向S構(gòu)型甘油的立體轉(zhuǎn)換，從而生成具有雙S構(gòu)型的BMP，這也是哺乳動物溶酶體中存在的BMP形式。

紀念斯隆凱特琳癌癥研究所Tobias C. Walther實驗室和Robert V. Farese, Jr.實驗室等合作在Cell雜志發(fā)表了題為PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes的研究文章。研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體中磷脂酶PLD3和PLD4酶通過催化甘油的立體轉(zhuǎn)化反應(yīng)來合成S,S-BMP，缺乏這些酶會導(dǎo)致大腦中BMP水平下降，誘發(fā)以神經(jīng)酰胺為代表的脂質(zhì)積累以及溶酶體功能異常。這些異常會進一步誘發(fā)神經(jīng)病理紊亂，并與阿爾茨海默病等疾病的風(fēng)險增加相關(guān)。該研究揭示了PLD3/4通過調(diào)控BMP水平，在維持脂質(zhì)代謝和神經(jīng)穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.036