成熟cDC1中吲哚胺2, 3-雙加氧酶1的激活通過代謝通訊促進炎癥cDC2的耐受性訓練

 本文創新點：

1. 耐受性IDO1通路在成熟cDC1中表達，但在cDC2中不表達；

2. 成熟的IDO1⁺ cDC1在體外和體內都具有可調節性；

3. IDO1感受態cDC1通過Trp代謝誘導調節性cDC2；

4. l-犬尿氨酸將 AhR 感受態 cDC2 募集到耐受性池中。

樹突細胞(Dendritic cells, DC)在先天和適應性宿主免疫中起著至關重要的作用，有效地激活幼稚淋巴細胞。然而，樹突狀細胞在維持免疫穩態和自身耐受中也很重要。DC的類型以及成熟或激活的程度會深刻影響其誘導免疫或耐受的能力。不同類型的DC亞群在局部免疫監測、遷移和抗原呈遞方面具有不同的功能。在穩態條件下，基于發育起源、表面標記和功能，樹突狀細胞由三種主要類型組成。具體而言，漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs)產生大量1型干擾素(IFN)；而傳統或經典樹突狀細胞(cDCs)包括兩個主要亞群，傳統1型樹突狀細胞(cDC1s)和傳統2型樹突狀細胞(cDC2s)。cDC1專門用于交叉呈遞和激活CD8 T細胞，并在小鼠脾臟中表達CD8α和CD24，或在外周中表達CD103。cDC1譜系的發育需要轉錄因子Irf8和Id2。cDC2s在淋巴器官中表達CD172或CD11b，并以轉錄因子Irf4的表達為特征。cDC亞群誘導免疫激活或耐受的能力可能受到環境條件的影響。

樹突狀細胞調節耐受性的一種機制涉及吲哚胺2, 3-雙加氧酶1(IDO1)。IDO1是色氨酸(Trp)代謝酶，當在樹突狀細胞中表達時，其發揮有效的免疫調節作用。IDO1是Trp代謝途徑中的限速酶，其產生一系列免疫調節分子，稱為犬尿氨酸(kynurenines)。Trp耗竭和犬尿氨酸產生都參與了初始CD4 T細胞向Foxp3調節性T (Treg)細胞的轉化。此外，IDO1 Trp的主要代謝物l-犬尿氨酸(l-kyn)通過激活芳香烴受體(AhR),發揮耐受性作用，包括DC在內的幾種免疫細胞中的配體激活轉錄因子和免疫傳感器。原型配體2, 3, 7, 8-四氯二苯并對二惡英(TCDD)或l-kyn激活AhR可誘導人和小鼠樹突狀細胞中IDO1的表達，導致Treg細胞的增加。

樹突狀細胞對細胞因子(如I型和II型干擾素、轉化生長因子TGF-β)和Toll樣受體配體(包括脂多糖)的刺激做出反應，誘導大量的IDO1 mRNA。DCs中的IDO1也受轉錄后機制調控。IL-6通過細胞因子信號轉導抑制因子3(SOCS3)依賴性機制誘導蛋白酶體依賴性IDO1降解，從而削弱DC耐受性活性。因為不同的cDC亞群使用不同的轉錄程序，所以它們可能以不同的方式調節IDO1表達，以響應不同的刺激。然而，IDO1在調節DC耐受原功能方面的影響尚未被研究。因為AhR和IDO1是耐受性的關鍵調節因子，它們在不同DC亞群中的調節具有潛在的意義。

雖然已有少量數據表明，Trp代謝可能優先在特定的DC亞群中表達，但尚未探索IDO1通路在選定的DC亞群中的差異調節以及它們在調節其他DC亞群中的免疫原性或耐受性功能中的影響。本研究中，實驗人員使用生理相關的體外和體內遺傳學方法，研究了各種DC亞群獲得IDO1耐受原途徑和對免疫活性Trp代謝物應答的機制。本研究結果強調了DC亞群中誘導型IDO1選擇性控制的基本原則，并確定了cDC2免疫教育的Trp代謝物。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.05.013.