《Nature communications》：CD301b+ DCs分泌IL-2決定Th2分化

輔助性T（Th）細胞分化對于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的功能至關(guān)重要。在各種樹突狀細胞（DCs）亞群中，每個亞群都傾向于誘導(dǎo)特定類型的Th細胞。然而，DC驅(qū)動Th2細胞分化的機制仍未完全明晰。

近期，羅格斯大學(xué)Yosuke Kumamoto通訊在《Nature communications》發(fā)表論文“CD301b⁺ dendritic cell-derived IL-2 dictates CD4⁺ T helper cell differentiation”，聚焦于CD301b⁺ DCs，一個促進Th2分化的主要亞群，并揭示了這些DCs內(nèi)的CD40-IL-2軸在決定Th細胞命運中的關(guān)鍵作用。

作者首先證明了CD301b⁺ DCs的直接抗原呈遞對于Th2細胞分化至關(guān)重要。通過構(gòu)建在CD301b⁺ DCs中特異性缺失MHCII的小鼠（CD301b^ΔMHCII小鼠），他們發(fā)現(xiàn)OT-II細胞（一種CD4⁺ T細胞）在這些小鼠中無法分化為Th2細胞。這表明CD301b⁺ DCs與CD4⁺ T細胞之間的同源相互作用是Th2細胞發(fā)育所特有的需求。CD301b⁺ DCs對于誘導(dǎo)CD4⁺ T細胞中CD25的完全表達也是必需的。CD301b⁺ DCs的耗竭導(dǎo)致抗原特異性CD4⁺ T細胞中CD25表達和STAT5激活顯著降低。當(dāng)CD207⁺ DCs耗竭時，并未觀察到這種損傷，表明存在亞群特異性需求。此外，Th2細胞分化比Th1細胞分化更嚴格地依賴于IL-2R信號傳導(dǎo)。使用抗IL-2單克隆抗體和具有不同Il2ra基因劑量的小鼠進行的實驗表明，CD25的缺失對Th2細胞分化的影響更大，這表明強大且細胞內(nèi)在的IL-2R信號傳導(dǎo)對于Th2命運決定至關(guān)重要。

CD301b⁺ DCs來源的IL-2在抗原特異性CD4⁺ T細胞的CD25完全上調(diào)和Th2分化中起著關(guān)鍵作用。與非引流淋巴結(jié)相比，引流淋巴結(jié)中的CD301b⁺ DCs表達更高水平的IL-2。在CD301b⁺ DCs中特異性缺失IL-2的小鼠（CD301b^ΔIL-2小鼠）在供體OT-II細胞中表現(xiàn)為CD25上調(diào)損傷和Th2細胞分化缺失，這突出了CD301b⁺ DCs來源的IL-2的重要性。

此外，CD301b⁺ DCs來源的CD25對于Th2細胞分化是必需的。CD301b⁺ DCs比CD301b^- DCs表達更高水平的CD25。在CD301b⁺ DCs中特異性缺失CD25的小鼠（CD301b^ΔCD25小鼠）中，供體OT-II細胞的Th2細胞分化顯著受損，這表明CD301b⁺ DCs內(nèi)在的CD25表達促進了IL-2對同源CD4⁺ T 細胞的定向作用。

在機制上，作者發(fā)現(xiàn)CD40刺激可特異性地誘導(dǎo)CD301b⁺ DCs產(chǎn)生IL-2。CITEseq分析顯示，CD40途徑在CD301b^hi DCs中富集。CD40的刺激導(dǎo)致CD301b⁺ DCs中IL-2的產(chǎn)生和共刺激分子的上調(diào)。此外，CD301b⁺ DCs內(nèi)在的CD40對于Th2細胞分化是必需的。混合骨髓嵌合小鼠的實驗也表明，CD301b⁺ DCs內(nèi)在的CD40對于Th2細胞命運指令至關(guān)重要。

值得注意的是，CD301b⁺ DCs對于Th2細胞命運指令既是必需的也是充分的。使用CD301b⁺ DCs受到保護而不會被耗竭的小鼠，表明CD301b⁺ DCs可以驅(qū)動Th2細胞分化，而無需其他DC亞群的參與。CD301b⁺ DCs內(nèi)在的CD40-IL-2軸使CD4⁺ T 細胞向非Tfh效應(yīng)細胞命運傾斜。CD301b⁺ DCs或CD40-IL-2軸成分的缺失導(dǎo)致“幼稚”Tfh細胞比例增加，這表明該軸限制了T細胞向Tfh細胞命運的定向，并促進了非Tfh效應(yīng)Th細胞命運。

這項研究揭示了CD301b⁺ DCs中DC內(nèi)在的CD40-IL-2軸通過定量調(diào)節(jié)CD4⁺ T細胞中的IL-2R信號傳導(dǎo)，在Th2細胞命運指令中起決定性作用。它還為Th細胞分化的復(fù)雜調(diào)節(jié)以及DC亞群在免疫反應(yīng)中的作用提供了新的見解。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-55916-9

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