《Nature》：阿司匹林解除TXA2對T細胞的抑制從而抑制腫瘤轉移

轉移是指癌細胞從原發性腫瘤擴散到遠處器官的過程，是全球約90%癌癥相關死亡的主要原因。在轉移過程中，癌細胞最初因缺乏已形成腫瘤中的免疫抑制微環境，因而更容易受到免疫攻擊。這種脆弱性為預防高�；颊叩陌┌Y復發提供了潛在的治療機會。

劍橋大學Rahul Roychoudhuri、Jie Yang共同通訊在《Nature》發表論文“Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2 suppression of T cell immunity”，在阿司匹林及相關化合物增強抗轉移免疫方面取得了重要發現。作者發現，環氧合酶1（COX-1）抑制劑（如阿司匹林）可增強針對癌癥轉移的免疫反應。阿司匹林通過解除血小板衍生的血栓素A2（TXA2）對T細胞的抑制作用來實現這一點。TXA2通過一種依賴于鳥嘌呤交換因子ARHGEF1的途徑發揮其免疫抑制功能。一旦TXA2作用于T細胞，就會激活這條免疫抑制途徑，進而抑制T細胞受體驅動的激酶信號傳導、增殖和效應功能。

小鼠實驗表明，特異性敲除T細胞中的Arhgef1基因會導致轉移部位的T細胞活化增強。這種活化引發了對肺和肝轉移的免疫介導排斥反應。體內實驗證明，通過使用阿司匹林（選擇性COX-1抑制劑）或通過血小板特異性敲除COX-1來限制TXA2，可以降低腫瘤的轉移率。這種抗轉移作用依賴于T細胞內ARHGEF1的表達和TXA2信號傳導。對ARHGEF1缺陷型T細胞功能的進一步研究表明，其細胞因子多功能性增強。對肺浸潤T細胞的流式細胞術分析表明，ARHGEF1缺陷型T細胞中，共表達IFN-γ、IL-2和腫瘤壞死因子中兩種或更多種細胞因子的多功能細胞頻率變得更高。此外，與抗腫瘤活性降低相關的T細胞耗竭在Arhgef1缺陷型小鼠中有所減少。在這些小鼠中，表達高水平耗竭標記物程序性死亡受體1（PD-1）的耗竭CD4⁺和CD8⁺T細胞頻率較低。為了探索T細胞中ARHGEF1的上游調節因子，作者確定TXA2是關鍵分子。TXA2的穩定類似物U46619能有效抑制野生型幼稚CD8⁺T細胞的活化和增殖，但對Arhgef1缺陷型細胞的影響極小。TXA2受體信號傳導獨立于其他細胞類型抑制T細胞增殖和活化，表明其對T細胞具有直接的免疫抑制作用。

RNA測序分析表明，TXA2信號通過ARHGEF1調節全局T細胞受體驅動的轉錄程序。它抑制了參與T細胞活化和效應分化的基因表達，如顆粒酶A（gzma）、Fas配體（fasl）、C-C基序趨化因子配體5（ccl5）、C-C趨化因子受體5型（ccr5）和PR結構域鋅指蛋白1（prdm1）。同時，它還影響激酶信號通路。用TXA2類似物處理T細胞，發現其以ARHGEF1依賴的方式顯著抑制T細胞受體刺激驅動的S6和細胞外調節蛋白激酶（ERK）的磷酸化。

這些發現揭示了一種限制T細胞對癌癥轉移免疫的新型免疫抑制途徑。它們為阿司匹林的抗轉移活性提供了深入的機制見解，阿司匹林在臨床研究中一直與降低轉移風險相關。這項研究不僅加深了對TXA2和ARHGEF1在癌癥轉移中免疫調節作用的理解，還為開發更有效的抗轉移免疫療法鋪平了道路。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08626-7

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