β-葡萄糖腦苷脂直接激活小膠質細胞誘導神經元吞噬，進而加劇戈謝病

戈謝病（GD）是一種因葡萄糖腦苷脂酶（GCase，GBA）發生常染色體隱性突變而導致的溶酶體貯積病(lysosomal storage diseases, LSDs)。由于β-GlcCer蓄積，GD患者表現出典型癥狀，如血液、內臟、骨骼和神經系統異常，但β-GlcCer的發病機制尚未完全闡明。當前一線治療方法是酶替代療法（ERT），但其在治療GD神經癥狀方面的效果有限，因此需要確定大腦中的不同靶點。盡管β-GlcCer或相關代謝物會對神經元產生內在毒性，但周圍細胞的外在影響仍不明確。攜帶突變Gba等位基因的遺傳模型或使用GCase抑制劑的藥物誘導模型等小鼠模型，可重現β-GlcCer蓄積、神經元丟失、運動功能障礙和生長遲滯，有助于解析致病機制。

Sho Yamasaki等人最近報道，巨噬細胞誘導型C型凝集素（Mincle，Clec4e）是源自受損細胞的β-GlcCer作為危險相關分子模式（DAMP）的受體。由于Mincle也表達于小膠質細胞，所以這種β-GlcCer受體可能也通過感知腦中的生理應激參與穩態免疫應答。然而，如GD中β-GlcCer的過度蓄積可能誘導小膠質細胞的失調性激活，繼而可能導致腦功能障礙。

為此，Sho Yamasaki等人在小鼠和人類中進一步研究了β-GlcCer的病理機制。他們發現β-GlcCer對小膠質細胞的無節制激活會促進其對存活神經元的吞噬，從而導致GD中的神經元丟失。作者等人還在GD模型中確定了一種靶向該通路的、美國食品藥品監督管理局（FDA）批準藥物的有效組合，即聯合使用FDA批準的米諾環素（抑制小膠質細胞激活）和依那西普（阻斷TNF）可有效保護神經元并改善癥狀，為GD提供了可快速應用的治療選擇。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.008.

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