腸道上皮中的內質網應激可啟動嘌呤代謝物合成，并促進腸道內Th17細胞分化

腸道上皮細胞（IECs）構成了分隔宿主與外界環境的屏障。IECs作為腸道微生物與白細胞之間的界面，發揮著第一道防線的作用。上皮細胞由于具有高度分泌活性，因此易發生內質網（ER）應激。已有的研究者表明：未折疊蛋白反應（UPR）可使高度分泌活性的上皮細胞維持穩態。IECs中UPR功能缺陷會誘發炎癥性ER應激，進而導致炎癥性腸病（IBD）。盡管作者曾報道過UPR的穩態功能：刺激B細胞產生IgA，并保護上皮細胞屏障。然而，IEC相關UPR對T細胞的影響及功能仍不明確。

產生IL-17的Th17細胞是腸道內CD4⁺T細胞的重要亞群。Th17細胞可通過增強上皮屏障功能，保護宿主免受致病性細菌和真菌感染。然而，Th17細胞也可能具有致病性，并參與多種慢性炎癥疾病的發生，包括多發性硬化癥、類風濕關節炎、銀屑病及IBD。截至目前，研究者們已投入了大量精力鑒定促進Th17細胞發育的上游信號。主流觀點認為，腸道Th17細胞的產生需要特定細菌的存在（如嚙齒類檸檬酸桿菌、腸出血性大腸桿菌O157:H7及分節絲狀菌（SFB）），且這些細菌需黏附于上皮細胞。與此相一致的是，無菌（GF）小鼠的腸道內幾乎不存在Th17細胞。然而，上皮細胞如何響應細菌定植并促進Th17細胞生成的機制仍不清楚。

作者通過多種小鼠模型證實，IECs中的ER應激及相關UPR可能是微生物誘導Th17細胞發育的潛在機制。這些由IEC-ER應激誘導產生的Th17細胞依賴維A酸相關孤兒受體c（RORc），但不具備致病特征。機制研究表明，IEC-ER應激可促進Duoxa2/Duox2基因表達，進而增加活性氧（ROS）的產生。增強的ROS信號會激活嘌呤代謝通路，導致IECs釋放更多黃嘌呤。此外，黃嘌呤的積累會促進Th17細胞分化。作者還發現，IBD患者體內UPR相關基因與IL-17A表達之間存在密切關聯。因此，本研究揭示了IEC相關ER應激及UPR通路的一項此前未被充分認識的功能：作為核心信號樞紐，介導細菌定植誘導的下游ROS通路激活，進而增強腸黏膜中Th17細胞的分化。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.018.